Üsküdar’a, Saray’ın isteğiyle, 1540 yılında Mihrimah Sultan Camii’nin temelini atar ve 1548’de bitirir. Mimar Sinan ilk kez padişah fermanı olmaksızın, Edirnekapı’da, pek kimsenin uğramadığı ıssız ama İstanbul’un en yüksek tepelerinden birine, ikinci bir eser yapar Mihrimah Sultan’a. Mimar Sinan’ın hesaplamalarına göre, senede bir defa yani 21 mart’ta, güneş Edirnekapı'daki caminin tek minaresinin arkasından batarken, aynı anda Üsküdar'daki caminin iki minaresi arasından dolunay doğar.Gece ile gündüzün eşit olduğu 21 Mart,aynı zamanda Mihrimah Sultan’nın doğum günüdür! Mimar Sinan’ın erken dönem eserlerinden olan külliye; bir cami, medrese, türbe, sıbyan mektebi, han ve imarethane ile tabhaneden oluşmaktaydı. Bunların ancak bir kısmı günümüze gelebilmiştir.
